AVC e Epilepsia podem estar relacionados às bactérias intestinais

As bactérias no intestino podem influenciar a estrutura dos vasos sanguíneos do cérebro, e podem ser responsáveis pela produção de malformações que podem levar a acidente vascular cerebral ou epilepsia, sugere uma nova pesquisa. O estudo acrescenta a uma imagem emergente que conecta a microbiota intestinais e distúrbios do sistema nervoso.

Estes são IRMs (imagens de ressonância magnética) de um paciente saudável (à esquerda) e um paciente com uma mutação que aumenta as malformações cavernosas cerebrais (direita). Essas lesões podem causar extravasamento de sangue no tecido.  Crédito: Foto de Kahn lab

Um estudo em camundongos e outro em seres humanos sugerem que as bactérias no intestino podem influenciar a estrutura dos vasos sanguíneos do cérebro, e podem ser responsáveis pela produção de malformações que podem levar a acidente vascular cerebral ou epilepsia. A pesquisa, publicada na Nature, se integra a um quadro emergente que conecta a microbiota intestinal com distúrbios do sistema nervoso. O estudo foi financiado pelo National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), uma parte do National Institutes of Health (NIH) dos EUA.

As malformações cavernosas cerebrais (CCMs) são aglomerados de vasos sanguíneos dilatados de paredes finas que podem levar a convulsões ou acidente vascular cerebral quando o sangue extravasa para o tecido cerebral circundante. 

Uma equipe de cientistas da Universidade da Pensilvânia investigou os mecanismos que causam lesões CCM em camundongos geneticamente modificados e descobriu uma ligação inesperada com as bactérias no intestino. Quando as bactérias foram eliminadas, o número de lesões foi muito diminuído.

“Este estudo é excitante porque mostra que as mudanças dentro do corpo podem afetar a progressão de um distúrbio causado por uma mutação genética,” disse Jim I. Koenig, Ph.D., diretor do programa no NINDS.

Os pesquisadores estavam estudando um modelo bem estabelecido de camundongo que forma um número significativo de CCMs após a injeção de um fármaco para induzir a deleção do gene. No entanto, quando os animais foram transferidos para uma nova instalação, a frequência de formação de lesões diminuiu para quase zero. “Foi um mistério completo, de repente, nosso modelo de camundongo normalmente confiável já não estava formando as lesões que esperávamos”, disse Mark L. Kahn, MD, professor de medicina da Universidade da Pensilvânia, e autor sênior do estudo. “O que é interessante é que essa variabilidade na formação de lesões também é observada em seres humanos, onde pacientes com a mesma mutação genética frequentemente têm cursos de doença dramaticamente diferentes”.

Ao investigar a causa dessa súbita variabilidade, Alan Tang, um estudante graduado no laboratório do Dr. Kahn, notou que os poucos camundongos que continuaram a formar lesões tinham desenvolvido abscessos bacterianos em seus abdomes – infecções que provavelmente surgiram devido às injeções abdominais (Intra-Peritoniais ou IP) da droga. Os abscessos continham bactérias Gram-negativas, e quando infecções bacterianas semelhantes foram deliberadamente induzidas nos animais modelo CCM, cerca de metade deles desenvolveram CCMs significativos. “Os ratos que formaram CCMs também tiveram abscessos em seus baços, o que significava que as bactérias tinham entrado na corrente sanguínea a partir do local do abscesso inicial”, disse Tang. “Isso sugeriu uma conexão entre a propagação de um tipo específico de bactérias através da corrente sanguínea e a formação destas lesões vasculares no cérebro”.

A questão permaneceu sobre como bactérias no sangue poderiam influenciar o comportamento dos vasos sanguíneos no cérebro. As bactérias Gram-negativas produzem moléculas chamadas lipopolissacarídeos (LPS) que são potentes ativadores da sinalização imunológica inata. Quando os camundongos receberam apenas injeções de LPS, formaram numerosos CCMs grandes, semelhantes aos produzidos por infecção bacteriana. Por outro lado, quando o receptor de LPS, TLR4, foi geneticamente removido destes camundongos, deixaram de formar lesões de CCM. Os pesquisadores também descobriram que, nos seres humanos, mutações genéticas causando um aumento na expressão de TLR4 foram associados com um maior risco de formação CCMs. “Sabíamos que a formação de lesões poderia ser conduzida por bactérias Gram-negativas no corpo através da sinalização LPS”, disse Kahn. “Nossa pergunta seguinte era se nós poderíamos impedir lesões mudando as bactérias no corpo.”

Mudanças no Microbioma

Os pesquisadores exploraram mudanças nas bactérias do corpo (microbioma) de duas maneiras. Em primeiro lugar, os camundongos CCM recém-nascidos foram criados em habitação normal ou sob condições sem germes. Em segundo lugar, estes camundongos receberam uma dose de antibióticos para “recompor” o seu microbioma.

Em ambas as condições, sem germes e após a administração de antibióticos, o número de lesões foi significativamente reduzido, indicando que tanto a quantidade e a qualidade do microbioma intestinal pode afetar a formação de CCMs. Finalmente, um fármaco que bloqueia especificamente TLR4 também produziu uma diminuição significativa na formação de lesão.

Este fármaco foi testado em ensaios clínicos para o tratamento da sepse e estes achados sugerem um potencial terapêutico para o fármaco no tratamento de CCMs, embora mais investigações devam ser feitas. “Esses resultados são especialmente excitantes porque mostram que podemos tomar os achados no camundongoe e possivelmente aplicá-los na população de pacientes humanos”, disse Koenig. “O fármaco usado para bloquear TLR4 já foi testado em pacientes para outras condições, e pode mostrar potencial terapêutico no tratamento de CCMs, também necessitando de mais investigações”.

Kahn e seus colegas planejam continuar a estudar a relação entre o microbioma e a formação CCMs, particularmente no que se refere à doença humana. Embora tenham sido identificadas nos seres humanos mutações genéticas específicas que podem causar as CCMs, o tamanho e o número variam muito entre os pacientes com as mesmas mutações.  O grupo pretende testar a hipótese de que as diferenças nos microbiomas dos pacientes poderiam explicar essa variabilidade no número de lesões.

Referências:
Texto adaptado do site http://www.robertofrancodoamaral.com.br.

 

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Equipe Villa do Bem


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